Метаболический синдром при гиперандрогении у девочек

Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазой развития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородный прогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослого поколения во многом зависят от того, насколько у подростка полноценно протекает и благополучно завершается период полового созревания.

При оценке вступления ребенка в период полового созревания клиницисты вплоть до начала 90-х годов нынешнего столетия придавали решающее значение ведущему, и как тогда считалось, единственному индикатору – хронологическому сроку начала формирования отдельных вторичных половых признаков, а именно: у девочек – возрасту появления классических симптомов пубертата (телархе, пубархе и менархе). При этом, если пубертат стартовал в физиологически нормальные сроки (в 8-13 лет), практически не обращалось внимание на последовательность возникновения этих признаков. Такой подход как в отечественной, так и в зарубежной практике сложился в результате априорных представлений о том, что у лиц женского пола существует два варианта начала созревания (с эстрогенной манифестацией – в виде созревания молочных желез [телархе] – у 90-95 процентов , и с андроген-обусловленным дебютом – половым оволосением [пубархе] – у остальных 5-10 процентов ). Причем заявлялось, что оба варианта являются физиологической нормой. К сожалению, подобный взгляд на физиологию пубертата у девочек, не получивший в то время глубокого научного анализа, был принят на веру и широко распространился в клинической практике.

Удивительно, но еще в 70-80 годы аналогичная клиническая маска у мальчиков (половое оволосение до начала созревания гонад) после обстоятельного изучения (благодаря работам Dickerman Z. et al. и ленинградской группы проф. Скородка Л.М.) была признана вариантом функциональной патологии мужского гонадостата, названной синдромом неправильного пубертата. В те же годы, как и ранее, из-за отсутствия попыток проследить пубертатный и постпубертатный катамнез девочек с подобным “непоследовательным” (инверитрованным) началом полового развития ошибочно признавалось не принципиальным и не столь уж важным, что у кого-то из детей созреванию эстроген-зависимых тканей (молочных желез) предшествовал андроген-зависимый признак (рост волос в паховой и/или подмышечной области). Напротив – главным считалось, что женский пубертат “все же начался и все-таки в срок”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ – СИМПТОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК

Вместе с тем, события в области репродуктивной эндокринологии подросткового возраста, последовавшие после 1992 года, убедительно продемонстрировали неправомочность данного взгляда на физиологию течения полового созревания у девочек и указали на явно недоброкачественный (патологический) характер его исходов. К концу XX века сформировалась тщательно и всесторонне аргументированная альтернативная научная концепция, которая принимает во внимание два установленных факта (как очевидных, так и решающих).

Во-первых, после разносторонней оценки получило признание мнение, что парадоксальный феномен инвертированного появления вторичных половых признаков у девочек (половое оволосение до увеличения молочных желез, то есть пубархе/аксиллархе до телархе – андрогенизация до эстрогенизации) не является вариантом здоровой “нормы”. Скорее и напротив: изолированное пубархеу девочки (ИП, изолированное от симптомов эстрогенизации; независимо от сроков его манифестации – в нормальные сроки [после 8-8,5 лет], так же как и преждевременное [в младшем возрасте]) вовсе не является признаком физиологического полового созревания. Это псевдопубертатный симптом. Это самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте. Под маской “безобид-ного” ИП кроется дебют разной репродуктивной патологии, которая в последующие годы манифестирует иными (классическими, но более поздними!) симптомами гиперандрогении. В том числе, эта “отсроченная” клиника осложняется наиболее распространенной у женщин детородного возраста формой гиперандрогенной патологии – синдромом поликистозных яичников (ПКЯ; синонимы: синдром Штейна-Левенталя, первичный поликистоз яичников, гиперандрогенная дисфункция поликистозных яичников). На наш взгляд, ИП у девочек – это своеобразный “детский” эквивалент гирсутизма – клинического симптома, формирующегося у взрослых женщин с гиперандрогенией позднее, по мере возрастного созревания чувствительности рецепторов кожи к андрогенам.

Во-вторых, несмотря на сходство клинических проявлений данного патологического феномена у детей разного пола, изолированная презентация полового оволосения до физиологической активации гонад (до истинного гонадархе) у девочек справедливо именовать особым клиническим термином – синдромом ИП, что подчеркивает яркую этиопатогенетическую специфичность, четкую морфолого-нозологическую обособленность, явное клинико-диагностическое и прогностическое своеобразие патологии женского организма от “мальчукового” синдрома неправильного пубертата. Кратко упомянем самые значимые отличитель-ные особенности: ИП у девочек является более распространенным и гетерогенным синдромом, чем неправильный пубертат у юношей, а его отдаленные последствия крайне неблагоприятно отражаются в последующей жизни на детородной способности женщины и других репродуктивных функциях, нередко его исходом служит первичное бесплодие, а в более зрелом возрасте существенно нарастает риск отдельных онкологических недугов и ускоренной манифестации болезней, именуемых геронтологами “букетом старения”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ У ДЕВОЧЕК: НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Сложившаяся к началу90-х годов неудовлетворенность клиницистов и исследователей попыткамиобъяснить все случаи чрезмерного (exaggerated) адренархе у девочекпервично надпочечниковой патологией вызвало закономерное разочарованиев надежности адреналовой модели патогенеза ИП с точки зрения мягкогоферментного блока. Более того, к тому времени было опубликованосовершенно удивительное наблюдение, что у детей с гиперергическойреакцией 17a -гидроксипрогестерона на АКТГ, чаще всего имеющихнормальный ответ кортизола, это интерметаболит также избыточнореагирует на стимуляцию яичникового стероидогенеза люлиберином и егоаналогами (нафарелином, леупролидом и др.).

Параллельно при оценке овариальной продукции андрогенов у этих пациенток выявлена гиперергическая реакция на люлиберин также андростендиона и тестостерона. Причем эти находки обнаружены как в момент дебюта ИП, так и в последующие годы на фоне пубертата (своевременное начало которого тут же, как правило, осложняется грубой менструальной дисфункцией по типу опсоменореи и прогрессированием андрогенизации гирсутизмом и угревой болезнью), либо вскоре после него (при манифестации классических клинико-гормональных и инструментально-морфологических проявлений синдрома ПКЯ).

Поэтому возникла потребность вернуться вновь, но на новых методических подходах к оценке теории смешанного адренало-овариального происхождения избыточной продукции андрогенов у девочек с ИП. Выдающуюся роль в этом вопросе сыграла публикация Р.Розенфельда и соавт. (1990), впервые предположивших, что в отсутствие синтетического блока продукции глюкокортикоидов парадоксальная синхронная гиперпродукция D⁵- и D ⁴-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и текальными клетками яичников связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически усиленной активностью. Сопоставление реакции всех этих стероидов на стимуляцию с их базальными уровнями привело к гипотезе о синхронном усилении эффектов сразу двух энзимов – 17a -гидроксилазы и С17,20-лиазы. Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практически совпало по времени с открытием того, что активность обоих ферментов, причем в обеих стероид-продуцирующих эндокринных железах, контролируется единым регулятором – цитохромом Р450с17a , а он, в свою очередь, регулируется (опять-таки и в надпочечниках, и в яичниках параллельно) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10-й хромосоме (1991). Дисрегуляция цитохрома приводит в возрасте 5-10 лет к чрезмерному адренархе, клинически проявляющемуся ИП (в результате избыточного синтеза дегидроэпиандростерона и андростендиона), а оно позднее, в пубертатном периоде, на фоне активации гонад уступает место овариальной гиперпродукции более активных андрогенов (тестостерона и др.), вызывающих формирование синдрома ПКЯ.

С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболее интригующим следствием расшифровки загадки ИП, выступающего у девочек, с современных позиций, как вариант синдрома гиперандрогении в детстве, стало обнаружение при данном состоянии уже в перипубертатном возрасте лабораторных индикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена. Установлено, что при синдроме ИП у девочек уже в столь раннем возрасте имеются маркеры таких метаболических нарушений, которые во взрослой практике получили название “синдрома ИКС” или метаболического синдрома. Казалось бы, так недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего четыре грозных для здоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение + сахарный диабет + артериальная гипертензия + дислипидемия), из-за чего его образно окрестили “смертельным квартетом”! Но уже сегодня для популяции детей с ИП, как и для девушек-подростков и молодых женщин с ИП в недавнем препубертатном анамнезе, к числу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее пяти уточненных признаков, позволяющих условно обозначит его как “ГИПЕР-квинтет или созвездие семи Г”.

Оказалось, что уже в возрасте до 10 лет у девочек с ИП начинают формироваться отчетливые лабораторные признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма, Последние по мере взросления и вступления в пубертат активно прогрессируют, чем определяют последующую манифестацию клинических признаков нечувствительности тканей к инсулину. Все это сочетается с нарастанием проявлений гиперандрогении. Таким образом, признается, что по наличию патологической рецепции инсулина юные пациентки (с “мягкой” андрогенизацией – синдромом ИП) практически не отличаются от взрослых больных (с осложненной гиперандрогений – синдромом ПКЯ). Причем, также как и у больных старшего возраста, для начальной стадии в детстве рефрактерность инсулиновых рецепторов характерна для абсолютного большинства девочек с ИП независимо от наличия ожирения.

Таким образом, на сегодняшний день практически не вызывает сомнений неслучайное сочетание при функциональных (неопухолевых) вариантах ИП и при синдроме ПКЯ, с одной стороны, адренало-овариальной гиперандрогении, а с другой, инсулинорезистентности. Поначалу существовали попытки придать этому тандему характер взаимной обусловленности и причинно-следственную связь. Одни авторы находили аргументы в пользу первичности

Но теперь более убедительно зазвучали данные, что первично инициирующая роль отсутствует у обоих участников дуэта “гиперандрогения+гиперинсулинизм” – они способны взаимно отяжелять течение конкурентной патологии, но не обуславливают возникновение и развитие друг друга.

Самым свежим достижением в этой бурно развивающейся научной концепции является серия новейших доказательств, связывающих два параллельно текущих патологических процесса в единый патогенетический узел, а его, в свою очередь, привязывающих к наиболее ранней манифестации гиперандрогении – к синдрому ИП. Речь идет о том, что как в состав молекулы инсулинового рецептора, так и в структуру цитохрома Р450с17a в надпочечниках и половых железах входит аминокислота серин, избыточное фосфорилирование которого серин-треонин-киназой (цАМФ-зависимой протеин-киназой С) вызывает:

Примечательно, что все эти события закладываются, по-видимому, еще раньше – на этапе пренатального созревания плода. Как оказалось, девочки с препубертатным ИП, гиперандрогенемией и гиперинсулинизмом (а их в структуре синдрома, как минимум, около половины) отличаются от здоровых сверстниц и пациенток с ИП без гиперинсулинизма существенно более низкой массой тела при рождении и наличием иных признаков внутриутробной задержки развития (L. Ibanez et al., 1998).

Таким образом, всего за десять лет уходящего столетия удалось расшифровать множество тонких механизмов синдрома ИП, раскрыть многие его секреты и по-новому взглянуть (таблица 4) на его естественную эволюцию и формирование синдрома ПКЯ, от которого в мире сегодня страдает каждая двадцатая женщина детородного возраста (около 5 процентов ). Пожалуй, единственной загадкой феномена ИП становится новый вопрос – о причинах пренатальной индукции фетальной задержки развития и избыточного фосфорилирования серина.

Ответы на вопрос о первичных механизмах внутриутробного репрограммирования созревания, роста и последующих гормонально-метаболических последствий нам придется искать в XXI веке. Но, судя по многочисленным гипотезам, возникшим по этой проблеме уже сегодня (а они сами по себе заслуживают отдельной публикации), патогенез этого феномена будет расшифрован в ближайшие годы.

И тогда перед нами откроется удивительная перспектива – возможность разработки системы первичной профилактики репродуктивных нарушений и болезней старения у взрослой женщины еще на этапе ее собственного внутриутробного развития.

ПРОФИЛАКТИКА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ВОЗМОЖНА УЖЕ В ДЕТСТВЕ

Согласно современным представлениям, для педиатра в любом случае более насущной, а для здоровья ребенка наиболее важной становится иная проблема. Сегодня наиболее актуальной и приоритетной для детских эндокринологов стала задача вторичной профилактики – предупреждение эндокринных и метаболических осложнений гиперандрогении и инсулинорезистентности в детстве (синдрома ИП у девочек). В свете доказанного высокого риска трансформации функционального ИП в синдром ПКЯ с его грозными метаболическими исходами совершенно очевидна необходимость уточнения состояния углеводного и жирового обмена (известными клинико-лабораторными способами).

Даже при нормальных показателях рутинного обследования (глюкозотолерантного теста и базальной липидограммы) уже с этого возраста оправдана непрерывная программа ранних профилактических мероприятий, направленных на предупреждение ожирения, гиперинсулинизма и преждевременного атерогенеза. Ребенку наиболее просто привить такие стереотипы здорового питания и поведения, которые не будет лишними на протяжении всей последующей жизни. Следует уточнить, что эта программа не сводится к размытым рекомендациям абстрактно “здорового образа жизни”. Комитетами по питанию Американской педиатрической академии и Американской ассоциации кардиологов в 1987 были даны четкие указания по “Профилактике атеросклероза у взрослых с детства”.

На этом основании в семье ребенка с ИП (после исключения органических причин заболевания и врожденной дисфункции коры надпочечников, доля которых в структуре синдрома крайне невелика) следует придерживаться следующих конкретных советов врача:

Эти общеизвестные истины воспитания и питания любого здорового ребенка для юной пациентки с ИП должны стать реальностью и соблюдаться ею особенно неуклонно.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я Л И Т Е Р А Т УР А

Малявская С.И.,  Шилин Д.Е. Поликистоз яичников у девушек как исход изолированного пубархе у детей. / III Всероссийский съезд эндокринологов (4-7 июня 1996 г., Москва) // Тезисы докладов. – М. – 1996. – С. 230.

Шилин Д.Е., Малявская С.И. Эхографическая картина поликистозных яичников при изоли-рованном пубархе. // Там же. – С. 237.

Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогении. // Проблемы эндокринологии. – 1996. – Т. 42. – № 1. – С. 20-25.

Шилин Д.Е. Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. // Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии: Материалы республикан-ского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федера-ции (12-13 октября 1999 г., г. Смоленск). – М. – 1999. – С. 112-126.

Шилин Д.Е. Клинический анализ частоты, причин и исходов поздно выявленной первичной аменореи. // Проблемы эндокринологии. - 1992. - Т. 38. - № 4. - С. 51-52.

DodicM., Peers A., Coghlan J.P., Wintour M. Can excess glucocorticoid, in utero, predispose to cardiovascular and metabolic disease in middle age? // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 1999. – Vol. 10. – N 3. – P. 86-91.

Ibá ò ez L., Potau N., Chacon P. et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche. // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 1057-1063.

Ibá ò ez L., Potau N., Zampoli M. et al. Hyperinsulinemia and decreased insulin-like growth factor-binding protein-1 are common features in prepubertal and pubertal girls with a history of premature pubarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 82. – N 7. – P. 2283-2288.

Langstrom H., Seppanen R., Jokinen E. et al. Influence of dietary fat on the nutrient intake and growth of children from 1 to 5 age: the special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project^1,2,3. // Am. J. Clin. Nutrition. – 1999. – Vol. 69. – N 3. – P. 516-523.

Ristow M. The role of PPARg in type 2 diabetes and obesity. // Topical Endocrinology. – 1999. – Suppl. 6. – P.20-21.

Rosenfield R.L., Barnes R.B., Cara J.F. , Lucky A.W. Dysregulation of cytochrome P450c17a as the cause of polycystic ovarian syndrome. // Fertil. Steril. –1990. – Vol. 53. – P. 785-790.

Shilin D.E. and Malyavskaya S.I. Morphometric predictors of polycystic ovary syndrome in isolated pubarche. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. – 1995. – Vol. 6. – Suppl. 2. (5th World Congress on Ulltrasound in obstetrics and gynecology. - Japan, Kyoto. - Book of Abstracts). – P. 174-174. – Abstr. P-77.

Shilin D.E. and Malyavskaya S.I. Polycystic ovaries in adult as a consequence of isolated pubarche in childhood. / Ibid. – Abstr. P-78.

Slyper A.H. Childhood obesity, adipose tissue distribution, and the pediatric practitioner. // Pediatrics. – 1998. – Vol. 102. – N 4. – P. e4.

Van den Brande J.L. Programming of growth and other body function. // Clin. Pediatr. Endocrinol. – 1998. – Vol. 7. – Suppl. 11. – P. 69-75.